Edward VI mắc bệnh lao, bệnh trở nặng, các thành viên hội đồng cơ mật được báo cho biết nhà vua sẽ không sống lâu. Ngày 17 tháng 6 năm 1553, nhà vua lập di chúc truyền ngôi cho Lady Jane Grey, một người em họ và là tín hữu Kháng Cách, thay vì Mary con gái của Henry với Catharine Aragon, một giáo dân Công giáo. Quyết định này của Edward là mâu thuẫn với Đạo luật nối ngôi. Cranmer muốn gặp riêng Edward nhưng không được. Giữa hội đồng cơ mật Edward bảo cho Cranmer biết ông ủng hộ những gì được viết trong di chúc.

Giữa tháng 7 bùng nổ những cuộc nổi dậy ở các tỉnh ủng hộ Mary, vị trí của Jane bị lung lay. Khi Mary được công nhận là nữ hoàng, Dudley, Ridley, Cheke, và cha của Jane, Công tước Suffolk, bị tống giam. Song, chưa có hành động nào chống lại Tổng Giám mục. Ngày 8 tháng 8, Cranmer cử hành tang lễ cho Edward theo giáo nghi của Sách Cầu nguyện chung. Trong thời gian này, ông khuyên những người khác, kể cả Peter Martyr, nên rời khỏi nước Anh, nhưng ông quyết định ở lại. Các giám mục cải cách phải rời khỏi nhiệm sở và những chức sắc bảo thủ như Edmund Bonner được phục hồi. Khi có những đồn đại cho rằng Cranmer cho phép cử hành lễ misa tại Đại Giáo đường Canterbury, ông phủ nhận tin đồn và nói, "...toàn bộ nền thần học và tôn giáo được quân vương của chúng ta Edward VI công bố là tinh tuyền và phù hợp với lời Chúa hơn tất cả những gì đã được sử dụng tại Anh từ vài ngàn năm nay."[78] Không có gì đáng ngạc nhiên khi chính quyền mới xem lời tuyên bố của Cranmer đồng nghĩa với sự phản loạn. Ông được lệnh ứng hầu trước hội đồng cơ mật ngày 14 tháng 9, cũng là ngày ông từ biệt Martyr. Ông bị đưa thẳng đến Tháp Luân Đôn, nơi giam giữ Hugh Latimer và Nicholas Ridley.[79]

Ngày 13 tháng 11 năm 1553, Cranmer cùng bốn người khác bị đem ra xét xử, và bị kết án tử hình. Suốt trong tháng 2 năm 1554, Jane Grey và những người phản loạn khác bị hành hình. Rồi cũng đến phiên của những nhà cải cách tôn giáo, ngày 8 tháng 3 năm 1554, hội đồng cơ mật ra lệnh đem Cranmer, Ridley, và Latimer từ nhà tù Bocardo đến Oxford để chờ xét xử lần thứ hai về tội dị giáo. Trong thời gian này, Cranmer đã bí mật gởi một bức thư cho Martyr lúc ấy đang lánh nạn ở Strasbourg, đó là văn kiện cuối cùng do chính tay ông viết. Ông bày tỏ rằng tình trạng ngặt nghèo của giáo hội ngày nay là chứng cứ cho thấy sau cùng giáo hội sẽ được giải cứu, "Tôi cầu xin Chúa ban sức để chúng ta có thể chịu đựng cho đến cuối cùng!"[80] Cranmer tiếp tục bị biệt giam ở Bocardo trong mười bảy tháng cho đến khi mở phiên tòa ngày 12 tháng 9 năm 1555. Mặc dù diễn ra ở Anh, vụ xét xử thuộc thẩm quyền của Giáo hoàng, và phán quyết sau cùng đến từ Rô-ma. Khi bị xét hỏi, Cranmer thừa nhận mọi cáo buộc nhưng bác bỏ tội phản quốc, bất tuân phục, và dị giáo. Dù bị xét xử sau nhưng Latimer và Ridley bị hành quyết trước Cranmer, hai người bị đưa lên giàn hỏa thiêu ngày 16 tháng 10. Cranmer bị buộc phải đứng ở tháp canh để chứng kiến vụ hành hình. Ngày 4 tháng 12, Rô-ma quyết định số phận của Cranmer bằng cách tước bỏ chức vụ Tổng Giám mục của ông và cho phép giới chức thế tục thực thi bản án.[81]

Có vài thay đổi xảy ra trong những ngày cuối, Cranmer từ bỏ nền thần học cũ. Ngày 11 tháng 12, ông được đưa đến tư thất Hiệu trưởng Trường Christ Church, Đại học Oxford. Không khí ở đây khác hẳn hai năm bị giam giữ. Ông thảo luận với Juan de Villagarcia, một tu sĩ dòng Tên, về các vấn đề như thẩm quyền tối thượng của Giáo hoàng và ngục luyện tội. Từ cuối tháng 1 đến giữa tháng 2, Cranmer tuyên bố phục tùng thẩm quyền vua và nữ hoàng cũng như nhìn nhận Giáo hoàng là đầu của giáo hội. Ngày 14 tháng 2 năm 1556, ông bị tước bỏ thánh chức và bị đưa trở lại Bocardo. Những gì Cranmer chịu nhượng bộ là quá ít, điều này không làm Edmund Bonner hài lòng. Ngày 24 tháng 2, phán quyết được gởi đến thị trưởng Oxford, ngày xử tử Cranmer được ấn định là 7 tháng 3. Hai ngày sau, Cranmer đưa ra lời tuyên bố thứ năm bác bỏ toàn bộ nền thần học của Luther và Zwingli, hoàn toàn chấp nhận thần học Công giáo kể cả quyền tối thượng của Giáo hoàng và giáo lý bí tích thánh thể, tuyên bố không có sự cứu rỗi nào khác bên ngoài Giáo hội Công giáo. Ông cũng bày tỏ niềm vui trở lại với đức tin Công giáo, xin lễ xá tội và lễ misa. Cuộc hỏa thiêu được dời lại, và theo thông lệ của giáo luật, ông có thể được ân xá. Tuy nhiên, Mary quyết định rằng cuộc hành hình không thể dời lại lâu hơn nữa. Ngày 8 tháng 3, Cranmer đưa ra lời tuyên bố sau cùng thể hiện một con người bị suy sụp với lời xưng tội đầy nước mắt.[82] Nhưng Mary muốn dùng Cranmer làm gương răn đe, lập luận rằng, "tội lỗi và sự cứng đầu của Cranmer chống lại Thiên Chúa và Nữ hoàng là quá lớn nên không có sự khoan hồng và thương xót nào dành cho ông ta", rồi thúc đẩy việc tiến hành cuộc hành hình.[83]

Người ta bảo Cranmer biết ông có thể đưa ra lời sám hối sau cùng trước công chúng trong một buổi lễ tại Nhà thờ St Mary của Đại học Oxford. Ông viết và nộp một bản văn như thế trước khi chết. Trên tòa giảng trong ngày bị hành hình, Cranmer mở đầu bằng lời cầu nguyện và khuyên mọi người nên vâng phục vua và nữ hoàng, nhưng ông kết thúc bài giảng luận hoàn toàn bất ngờ, trái với những gì ông viết và nộp trước. Ông bác bỏ lời nhận tội và sám hối do chính tay ông viết và ký bởi vì hèn nhát, ông nói rằng bàn tay ông phải bị trừng phạt trước tiên trong lửa. Rồi ông tiếp, "Tôi khước từ công nhận giáo hoàng, cùng với tất cả giáo lý sai trái của giáo hoàng, xem giáo hoàng là kẻ thù của Chúa Cơ Đốc, là kẻ chống chúa (antichrist)."[84] Cranmer bị lôi xuống khỏi tòa giảng và đem đến địa điểm Latimer và Ridley bị hỏa thiêu sáu tháng trước đó. Khi lửa bùng lên xung quanh, ông thực hiện lời hứa bằng cách đưa tay phải vào giữa ngọn lửa và nói, "đây là bàn tay vô dụng". Những lời sau cùng của Cranmer, "Lạy Chúa Giê-xu, xin nhận linh hồn con... Tôi thấy thiên đàng mở ra và Chúa Giê-xu đứng bên hữu Thiên Chúa."[85]